編者按
今年是抗瘧藥物青蒿素問(wèn)世50周年，半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，青蒿素挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命。在4月25日“世界防治瘧疾日”到來(lái)之際，讓我們跟隨時(shí)間的腳步，重溫青蒿素誕生的幕后故事，探究青蒿素的最新科研成果。
正文
“新來(lái)的學(xué)生是哪里畢業(yè)的，學(xué)的什么專(zhuān)業(yè)，準(zhǔn)備開(kāi)展哪方面的工作？你說(shuō)我記一下。”當(dāng)和同事談?wù)撈饐挝粊?lái)了新人時(shí)，屠呦呦緩緩拿起桌邊的筆記本，反復(fù)確認(rèn)這些信息，事無(wú)巨細(xì)地寫(xiě)在筆記本上。
記錄，是屠呦呦幼年時(shí)就養(yǎng)成的習(xí)慣，一直陪伴她成長(zhǎng)。北京醫(yī)學(xué)院求學(xué)時(shí)的學(xué)習(xí)心得，中醫(yī)研究院西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班上的課堂筆記，研發(fā)青蒿素時(shí)抄錄的文獻(xiàn)資料、記下的試驗(yàn)結(jié)果，手繪的青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)……這些記錄，見(jiàn)證了屠呦呦成長(zhǎng)的過(guò)程，折射出了青蒿素精神。如今，新一代的中醫(yī)藥人，也將繼承和發(fā)揚(yáng)青蒿素精神，接續(xù)奮斗，撐起中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的明天。
“呦呦鹿鳴，食野之蒿”
2021年6月，世界衛(wèi)生組織向中國(guó)頒發(fā)國(guó)家消除瘧疾認(rèn)證，再次向世界表明徹底消除瘧疾是一個(gè)可行的目標(biāo)。
“還有哪些國(guó)家沒(méi)有消除瘧疾，我們還能做些什么？”得知這一消息的屠呦呦十分欣慰，卻并不認(rèn)為可以自此卸下?lián)印?/p>
戰(zhàn)勝瘧疾，是這位92歲老人窮極大半生的追求。研究成果青蒿素，讓她站上了諾貝爾獎(jiǎng)的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)。
“呦呦鹿鳴，食野之蒿。”屠呦呦的名字，恰似一個(gè)美麗的寓言，勾勒了她與青蒿素間宿命般的聯(lián)系。
時(shí)間撥回到20世紀(jì)60年代。在東南亞地區(qū)，一種名為瘧疾的惡性傳染病正廣泛傳播。感染者上一秒如烈火焚身，下一秒又感到寒氣襲來(lái)，整個(gè)人忍不住顫抖，就像在“打擺子”，甚至高燒致死。
更為糟糕的是，致病的瘧原蟲(chóng)已經(jīng)對(duì)當(dāng)時(shí)的特效藥氯喹產(chǎn)生了抗藥性。這種耐喹啉類(lèi)惡性瘧疾在東南亞地區(qū)肆虐，在越南戰(zhàn)場(chǎng)，因瘧疾造成的非戰(zhàn)斗減員已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于戰(zhàn)爭(zhēng)本身。情急之下，越南領(lǐng)導(dǎo)人胡志明來(lái)到中國(guó)，向毛澤東主席提出有效抗瘧疾藥物的請(qǐng)求。
為了研制新藥挽救生命，1967年，我國(guó)秘密開(kāi)展了一項(xiàng)代號(hào)為“523”的緊急項(xiàng)目。1969年1月，年僅39歲的屠呦呦加入“523”項(xiàng)目，被任命為中醫(yī)研究院中藥抗瘧科研組組長(zhǎng)。接手這項(xiàng)工作后，屠呦呦翻閱古籍，遍訪專(zhuān)家，花了2個(gè)多月的時(shí)間，收集整理出2000多張手寫(xiě)的資料卡片，輯錄了中醫(yī)治療瘧疾的各種記載。
“青蒿子，氣味甘、冷、無(wú)毒……”“青蒿露，青蒿莖、葉經(jīng)蒸餾而得的液體……”這一沓沓資料卡片，陳列在屠呦呦研究員工作室的櫥窗里，默默陳述著那段艱辛歲月。
經(jīng)歷了380多次的粗提篩選實(shí)驗(yàn)后，屠呦呦將目標(biāo)鎖定在青蒿等少數(shù)幾種中藥身上。但是青蒿提取物對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率不穩(wěn)定，且不能使瘧原蟲(chóng)完全轉(zhuǎn)陰，數(shù)據(jù)波動(dòng)非常大，研究一度陷入困境。
在翻閱古籍《肘后備急方》時(shí)，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”給了屠呦呦靈感。在這句話的啟迪下，屠呦呦創(chuàng)建了低溫提取青蒿有效抗瘧部位的方法。1971年10月4日，獲得了對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)抑制率達(dá)到100%的青蒿乙醚中性提取物，這是青蒿素發(fā)現(xiàn)史上最為關(guān)鍵的一步。
在得到具有明確抗瘧活性的青蒿乙醚中性提取物后，屠呦呦開(kāi)始分離有效單體成分。1972年11月8日，屠呦呦課題組從青蒿抗瘧有效部位中分離提純得到了抗瘧有效單體——青蒿素。1973年9~10月，單體青蒿素首次臨床試用，膠囊劑對(duì)3例間日瘧患者全部有效，證實(shí)青蒿素就是青蒿的抗瘧有效成分。青蒿素的發(fā)現(xiàn)，改寫(xiě)了只有含氮雜環(huán)化合物的抗瘧歷史，挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命。
“一寸丹心圖報(bào)國(guó)”
在屠呦呦看來(lái)，對(duì)她個(gè)人而言，獲得學(xué)術(shù)界至高榮譽(yù)的諾貝爾獎(jiǎng)，其意義可以概括為四個(gè)字——為國(guó)爭(zhēng)光。
蒿草青青，報(bào)之春暉。身為新中國(guó)培養(yǎng)的第一代大學(xué)生，屠呦呦無(wú)時(shí)無(wú)刻不把回報(bào)國(guó)家放在首位。
她說(shuō)，青蒿素的發(fā)現(xiàn)是集體發(fā)掘中藥的成功范例，由此獲獎(jiǎng)是中國(guó)科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個(gè)榮譽(yù)，這是中國(guó)的驕傲，也是中國(guó)科學(xué)家的驕傲。
榮譽(yù)面前，她把國(guó)家看得很重很重，把自己擺得很輕很輕。
在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)新聞發(fā)布會(huì)上，面對(duì)媒體的追問(wèn)，屠呦呦只是一再?gòu)?qiáng)調(diào)，“我獲獎(jiǎng)沒(méi)什么，希望大家更多地去關(guān)注，去研究如何應(yīng)對(duì)瘧疾的抗藥性。”
“這么重要的榮譽(yù)，我夠格嗎？組織上同意嗎？”共和國(guó)勛章頒發(fā)人選公示前，面對(duì)前來(lái)征求意見(jiàn)的評(píng)選組，屠呦呦的第一反應(yīng)，是反復(fù)確認(rèn)這些問(wèn)題。
因?yàn)樾貞褔?guó)家，她毅然加入“523”項(xiàng)目。盡管當(dāng)時(shí)中藥抗瘧科研組只有屠呦呦一人，意味著年輕的屠呦呦將在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)獨(dú)自承擔(dān)繁重的科研任務(wù)，她沒(méi)有退縮。
因?yàn)樾貞褔?guó)家，她不顧危險(xiǎn)以身試藥。在青蒿素成功提取之后，因動(dòng)物病理切片顯示青蒿素疑似存在毒副作用，臨床試驗(yàn)無(wú)法開(kāi)展。這讓屠呦呦十分焦急，一旦錯(cuò)過(guò)夏秋季瘧疾高發(fā)的時(shí)間窗口，試驗(yàn)就要等到第二年。為了能在當(dāng)年開(kāi)展臨床試驗(yàn)，屠呦呦不顧自身安危向組織申請(qǐng)以身試藥。1972年7月，屠呦呦和三名同事住進(jìn)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院。醫(yī)院里，她端起搪瓷茶杯，服下毒性未知的青蒿素藥物，用自己的身體證明了青蒿素的安全性。
因?yàn)樾貞褔?guó)家，她希望能用青蒿素治更多的病，救更多的人。在新冠肺炎疫情發(fā)生之初，屠呦呦憂心忡忡，她第一時(shí)間交代青蒿素中心的科研人員，要在科研上努把力，或許未來(lái)有青蒿素可以派上用場(chǎng)的地方。她一再和自己的秘書(shū)說(shuō)，如果單位組織捐款，一定要通知她，讓她為國(guó)家盡一份心意。
屠呦呦把愛(ài)國(guó)視為創(chuàng)造奇跡的首因：“我們的團(tuán)隊(duì)有強(qiáng)烈的愛(ài)國(guó)主義精神，有著對(duì)國(guó)家使命的高度責(zé)任感與擔(dān)當(dāng)，整個(gè)團(tuán)隊(duì)奮斗與奉獻(xiàn)，團(tuán)結(jié)與協(xié)作，我們才能創(chuàng)造奇跡，挽救眾多瘧疾患者的生命。”
她的丈夫李廷釗評(píng)價(jià)她說(shuō)：“一說(shuō)到國(guó)家需要，她就不會(huì)選擇別的。她一輩子都是這樣。”
她的學(xué)生向她致以敬意：“要向屠呦呦學(xué)習(xí)，肩負(fù)著振興中醫(yī)藥的時(shí)代使命，投身于科技創(chuàng)新發(fā)展。”
她的領(lǐng)導(dǎo)也在她的事跡中得到啟發(fā)：“我們做科研工作，要面向國(guó)家的重大需求，圍繞臨床重大問(wèn)題去攻關(guān)，維護(hù)人民群眾健康。”
也正因如此，“胸懷國(guó)家”被寫(xiě)入了青蒿素精神，且排在首位，輝映著屠呦呦愛(ài)國(guó)的拳拳之心。
“欲窮千里目，更上一層樓”
“呦妹，學(xué)問(wèn)是無(wú)止境的，所以當(dāng)你局部成功的時(shí)候，你千萬(wàn)不要認(rèn)為滿足，當(dāng)你不幸失敗的時(shí)候，你亦千萬(wàn)不要因此灰心。呦呦，學(xué)問(wèn)決不能使誠(chéng)心求她的人失望。”
這是屠呦呦14歲時(shí)，哥哥屠恒學(xué)就“學(xué)問(wèn)的看法”給她的贈(zèng)語(yǔ)。正是這段話，激勵(lì)著屠呦呦，讓她在面對(duì)上百次實(shí)驗(yàn)失敗時(shí)沒(méi)有氣餒。也是這段話，鞭策著屠呦呦，讓她在獲得學(xué)術(shù)至高榮譽(yù)時(shí)，沒(méi)有止步于前。
“青蒿素是個(gè)全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，關(guān)于它的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有完成，它還能治療其他疾病。關(guān)于青蒿素治療瘧疾也有提高的空間，現(xiàn)在它出現(xiàn)了一些耐藥性。我關(guān)心的是這個(gè)，而沒(méi)有考慮我個(gè)人得獎(jiǎng)以后會(huì)怎么樣。”在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)新聞發(fā)布會(huì)上，面對(duì)媒體提問(wèn)，屠呦呦坦露心聲。
青蒿素聯(lián)合療法是目前世衛(wèi)組織大力推廣的一線抗瘧療法，是當(dāng)前全球抗瘧的重要武器。一旦瘧原蟲(chóng)普遍對(duì)其產(chǎn)生抗藥性，后果將十分嚴(yán)重。近年來(lái)，青蒿素“耐藥性”問(wèn)題一直是全世界科學(xué)家廣為關(guān)注的問(wèn)題。
“臨床上所謂的‘青蒿素耐藥’實(shí)際上是指青蒿素聯(lián)用療法在使用三天之后無(wú)法完全消滅體內(nèi)的瘧原蟲(chóng)。究其原因，主要還是用藥方案的不合理造成的。我們和屠老師一起，通過(guò)對(duì)國(guó)際同行報(bào)道的臨床數(shù)據(jù)做細(xì)致地分析，得到一些重要的結(jié)論。”中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研究員廖福龍告訴記者。
2019年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了屠呦呦團(tuán)隊(duì)的研究成果。研究認(rèn)為，紅細(xì)胞中的血紅素是青蒿素的激活劑。當(dāng)瘧原蟲(chóng)在人體內(nèi)大量破壞紅細(xì)胞時(shí)，會(huì)釋放出極高濃度的血紅素，因而在人體內(nèi)瘧原蟲(chóng)代謝旺盛區(qū)域，青蒿素就會(huì)被激活， 并與瘧原蟲(chóng)體內(nèi)的蛋白結(jié)合，使其失去活性，進(jìn)而殺死瘧原蟲(chóng)。“青蒿素耐藥性”現(xiàn)象，大多是瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素聯(lián)用療法中的輔助藥物產(chǎn)生了抗藥性，只要特異性地替換青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物，或適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間，就能夠有效解決現(xiàn)有的“青蒿素耐藥性”問(wèn)題。
“在現(xiàn)有的局面下，有足夠的證據(jù)表明，如果青蒿素聯(lián)用療法被合理使用，消滅瘧疾是可以實(shí)現(xiàn)的。而事實(shí)上，東南亞國(guó)家也離這個(gè)目標(biāo)越來(lái)越近。”廖福龍說(shuō)。
此外，屠呦呦團(tuán)隊(duì)在青蒿素的新適應(yīng)癥，如紅斑狼瘡、癌癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)病理性疼痛等，以及其他中藥有效成分的機(jī)理研究方面都做了一系列的工作。青蒿素治療紅斑狼瘡的二期臨床試驗(yàn)完成全部臨床病例入組和隨訪，正在進(jìn)行試驗(yàn)數(shù)據(jù)清理。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，青蒿提取物在皮膚傷疤修復(fù)、控油止癢方面有明顯的功效。
與此同時(shí)，屠呦呦團(tuán)隊(duì)與德國(guó)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)國(guó)際聯(lián)合攻關(guān)也取得了進(jìn)展，得到了一系列青蒿素化合物，在實(shí)驗(yàn)室中顯示出了更佳的藥效。這項(xiàng)成果發(fā)表在國(guó)際期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上。
在青蒿資源研究方面，青蒿素研究中心選育出4個(gè)青蒿新品種，大大提高了青蒿素的含量，帶動(dòng)貧困地區(qū)一萬(wàn)余戶(hù)農(nóng)戶(hù)種植，種植面積約5萬(wàn)畝，戶(hù)均增收4000余元。
“欲窮千里目，更上一層樓。”正如屠呦呦在諾獎(jiǎng)演講報(bào)告廳上吟誦的這首詩(shī)，中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新已邁上新的臺(tái)階。而她的青蒿故事，還在不斷續(xù)寫(xiě)。
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