一名普通醫(yī)務(wù)工作者就“中國(guó)陰性感染者”未知病原體
分離鑒定有關(guān)咨詢的回復(fù)
林軍：
你好！你和部分患者希望我從專業(yè)技術(shù)角度對(duì)未知病原體分離鑒定工作的具體內(nèi)容提出建議。其實(shí)，未知病原體分離鑒定專業(yè)技術(shù)性很強(qiáng)，方法也是很多的。國(guó)內(nèi)衛(wèi)生部系統(tǒng)，農(nóng)業(yè)部系統(tǒng)，中科院系統(tǒng)，以及重點(diǎn)大學(xué)的分子生物或微生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室都可以開(kāi)展這項(xiàng)工作。具體的方法學(xué)很復(fù)雜，要由主持工作的相關(guān)科研人員具體設(shè)計(jì)研究，我在這里不詳細(xì)闡述了，只是從宏觀的角度提出如下建議。
一、 病原體分離鑒定大方向
（一）反轉(zhuǎn)錄慢病毒
我認(rèn)為“中國(guó)陰性感染者”是一種慢性感染性疾病?；颊咧髟V很痛苦，多數(shù)患者外周器質(zhì)性病變又不太明顯，所以高度疑似是骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性感染。在病原微生物譜系中，這類感染中樞骨髓系統(tǒng)的病原體多是反轉(zhuǎn)錄慢病毒。建議在慢病毒分離鑒定領(lǐng)域開(kāi)展以下工作：
1、在患者人群中對(duì)人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)的感染人類的反轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)行排查：包括HTLV-1、HTLV-2、HTLV-3、HTLV-4、MPMV、MMTV、HRV-5、XMRV、HIAP-1、HIAP-2、SIV、SFV。
2、在患者人群中對(duì)可能感染人類的動(dòng)物逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)行排查，包括：VISNA、BLV、 FLV、MLV、CAE等進(jìn)行篩查。
（二）支原體
支原體在病原微生物譜系中是介于細(xì)菌和病毒之間的微生物，屬于柔膜體綱。這里提到的支原體不是醫(yī)院醫(yī)生普遍了解的肺炎支原體等常見(jiàn)支原體檢測(cè)，而是未知支原體分離鑒定。支原體研究特別是艾滋病相關(guān)支原體研究是國(guó)際病原微生物研究的一個(gè)領(lǐng)域。在艾滋病相關(guān)支原體研究過(guò)程中，人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了穿透支原體，發(fā)酵支原體、梨支原體等艾滋病相關(guān)支原體，并發(fā)現(xiàn)這類支原體與HIV病毒有協(xié)同致病作用。早在上世紀(jì)50-70年代，美國(guó)和西方國(guó)家就對(duì)感染人類、哺乳動(dòng)物（貓、狗、馬、牛、羊、豬等）和禽類（雞、鴨、鴿子等）的支原體進(jìn)行了細(xì)致的研究，并做出了明確的鑒定和分類規(guī)范。支原體所致疾病是很嚴(yán)重的，可以導(dǎo)致人類CD4免疫細(xì)胞急劇下降，CD4/CD8比例顛倒等臨床指證，往往和艾滋病有相似的癥候群，但又不是HIV感染，這從美國(guó)專利文獻(xiàn)中就可以明顯的看出（見(jiàn)本文附件英文部分）。我國(guó)近期出版的權(quán)威學(xué)術(shù)教材《支原體學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社，2008年1月版）中對(duì)國(guó)際學(xué)術(shù)界關(guān)于穿透支原體，發(fā)酵支原體、梨支原體與HIV病毒協(xié)同作用在艾滋病進(jìn)展惡化中的機(jī)制研究動(dòng)態(tài)進(jìn)行了介紹，還明確指出了發(fā)酵支原體感染和慢性疲勞綜合征（CFS）的關(guān)聯(lián)性。國(guó)外部分網(wǎng)站的專業(yè)文獻(xiàn)也揭示支原體感染，特別是發(fā)酵支原體感染與慢性疲勞綜合征(ME/CFS)、海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征（Gulf War Syndrome GWS）、不典型多發(fā)性硬化（Atypical MS）、阿爾海莫氏?。ˋLZHEIMER）、帕金森病（PARKINSON）等疾病的關(guān)系（見(jiàn)我博客摘錄的英文學(xué)術(shù)論文http://blog.sina.com.cn/s/blog_6d6f292f0100m1ld.html）。此外，我國(guó)學(xué)者也提出過(guò)支原體感染與反應(yīng)性關(guān)節(jié)?。≧eA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等慢性疾病具有關(guān)聯(lián)性的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)?；ヂ?lián)網(wǎng)上關(guān)于支原體與慢性疾病的中英文論文很多，只要敲擊相關(guān)關(guān)鍵詞，就可以檢索到大量文章。國(guó)內(nèi)有很多學(xué)者曾呼吁應(yīng)加強(qiáng)支原體與慢性疾病發(fā)病機(jī)制的研究。綜合國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，支原體慢性感染與人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病、風(fēng)濕免疫慢性疾病有著高度的相關(guān)性，所以建議對(duì)患者開(kāi)展以下支原體感染排查：
1、在患者人群中對(duì)人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)的感染人類的支原體進(jìn)行排查：包括解脲脲原體、 人型支原體、生殖支原體、 穿透支原體、 發(fā)酵支原體、 梨支原體等。（重點(diǎn)是發(fā)酵支原體）
2、通過(guò)超高通量PCR等手段，類比哺乳動(dòng)物、禽類支原體序列，開(kāi)展患者感染未知支原體序列的測(cè)定排查。盡管支原體培養(yǎng)目前仍然是診斷支原體感染性疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是支原體培養(yǎng)費(fèi)時(shí)且敏感性差，需要復(fù)雜的營(yíng)養(yǎng)成分，甚至有學(xué)者試圖從PCR陽(yáng)性標(biāo)本重新培養(yǎng)支原體也未獲成功。因此，基因診斷PCR試驗(yàn)的設(shè)計(jì)十分重要，這包括標(biāo)本的收集和處理，PCR擴(kuò)增區(qū)域的選擇，引物的選擇和擴(kuò)增方案，假陽(yáng)性和假陰性的識(shí)別等復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)題，需要支原體研究領(lǐng)域的資深專家主持工作，認(rèn)真研究，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案。
（三）耐藥結(jié)核桿菌
通過(guò)現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，將特定質(zhì)粒DNA導(dǎo)入，使細(xì)菌產(chǎn)生高度的耐藥性是一項(xiàng)非常簡(jiǎn)單的操作。由于部分患者結(jié)核檢查呈陽(yáng)性，部分為強(qiáng)陽(yáng)性結(jié)果，且部分患者主訴抗結(jié)核藥物可以暫時(shí)緩解癥狀。因此建議開(kāi)展結(jié)核領(lǐng)域的相關(guān)分離鑒定，耐藥性分析等工作。但是鑒于患者的感染方式絕大多數(shù)為粘膜感染，而支原體的最大特點(diǎn)就是極易侵襲人類和動(dòng)物的粘膜表面，且支原體和立克次體（無(wú)形體也是立克次體的一種）一樣，具有軍事醫(yī)學(xué)上的用途，容易加工制備成為氣溶膠進(jìn)行擴(kuò)散和布撒。所以我認(rèn)為結(jié)核桿菌應(yīng)該不是這類疾病的主要致病原因，而僅僅是一個(gè)繼發(fā)感染。此外，抗結(jié)核藥利福霉素對(duì)支原體也是有一定作用的，所以不應(yīng)僅將注意力集中在結(jié)核桿菌上。
（四）特定蛋白質(zhì)顆粒
“中國(guó)陰性感染者”和慢性疲勞綜合征(ME/CFS)、神經(jīng)肌痛性腦脊髓炎（Myalgic Encephalomyelitis）、纖維肌痛（Fibromyalgia）、海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征（Gulf War Syndrome GWS）、不典型多發(fā)性硬化（Atypical MS）等這一大類疾病有一個(gè)共同特點(diǎn)就是疾病伴發(fā)明顯的中樞心理癥狀。大多數(shù)患者主訴都十分痛苦，甚至想要自殺。很多患者都說(shuō)“不得這種病，體會(huì)不到那種痛苦”。還有很多患者說(shuō)“失去生活興趣，脾氣暴躁，對(duì)以往感興趣的事情都全然不在乎”。敏銳的醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到，這個(gè)病應(yīng)該高度懷疑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)。因?yàn)橹挥兄袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的痛苦才是最痛苦的，是很難用語(yǔ)言描述的，也是其他人體驗(yàn)不到的。就像你沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)觸電，就永遠(yuǎn)感覺(jué)不到觸電的痛苦；就像你沒(méi)有吸過(guò)毒，就永遠(yuǎn)感覺(jué)不到吸毒的欣快和戒毒的痛苦一樣。所以這種病的病原體很可能侵害中樞系統(tǒng)（腦白質(zhì)）的某些特定功能區(qū)域。比如部分患者會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力問(wèn)題，視力問(wèn)題等等感官癥狀；部分患者表現(xiàn)出明顯的焦慮和煩躁的心理癥狀；部分患者表現(xiàn)出邏輯思維和記憶障礙的認(rèn)知癥狀。這些都提示病原體很可能持續(xù)損害中樞神經(jīng)部分特定區(qū)域。這種中樞癥候群可能是病原體直接寄生并損害中樞神經(jīng)細(xì)胞所致，也可能是病原體基因序列表達(dá)特定有毒蛋白質(zhì)所致，或者兩種損害機(jī)制同時(shí)存在。2003年日本學(xué)者就發(fā)現(xiàn)過(guò)慢性疲勞綜合征患者血液中一種特殊蛋白質(zhì)ＣＨＲＭ１可以阻礙大腦和心臟等神經(jīng)信息的傳遞，而在健康人的血液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，且這種蛋白質(zhì)含量越高，慢性疲勞綜合征越重(相關(guān)文獻(xiàn)見(jiàn)互聯(lián)網(wǎng)http://www.pharmnet.com.cn/yyzx/2003/08/07/121519.html)。此外，傳染性朊蛋白顆粒Prion（普列昂）也可以導(dǎo)致類似的慢性中樞癥狀。因此建議在現(xiàn)有導(dǎo)致人類疾病的蛋白質(zhì)中對(duì)患者血液中ＣＨＲＭ１蛋白和傳染性朊蛋白顆粒進(jìn)行檢測(cè)。
（五）其他供參考的實(shí)驗(yàn)室檢查
1、多數(shù)患者血清鐵蛋白偏高，但是又不是太高，血清鐵蛋白可能是一個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)。
2、國(guó)內(nèi)有論文指出（論文見(jiàn)互聯(lián)網(wǎng)http://www.51lunwen.com/clinical/2010/0729/lw201007291121494927.html），慢性疲勞綜合征血清紅細(xì)胞膜n-6系列必需脂肪酸含量與正常人有顯著性差異，建議檢測(cè)患者血清紅細(xì)胞膜n-6系列必需脂肪酸含量，與正常人對(duì)照，為診斷疾病提供血清學(xué)上的線索。
二、國(guó)外文獻(xiàn)致病假說(shuō)介紹
國(guó)外的很多文獻(xiàn)提示了一種觀點(diǎn)。認(rèn)為慢性疲勞綜合征(ME/CFS)、神經(jīng)肌痛性腦脊髓炎（Myalgic Encephalomyelitis）、纖維肌痛（Fibromyalgia）、海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征（Gulf War Syndrome GWS）、不典型多發(fā)性硬化（Atypical MS）等這一大類疾病是以支原體為載體（支原體在分子生物試驗(yàn)中用途廣泛，前不久國(guó)際新聞界炒得火熱的人造生命事件，主持科研的美國(guó)科學(xué)怪才克雷格·文特爾John Craig Venter 就是利用山羊支原體作為人造生命的基本試驗(yàn)載體的，見(jiàn)互聯(lián)網(wǎng)http://baike.baidu.com/view/1191813.html），在支原體基因序列中加入布魯氏桿菌（或梅毒螺旋體等病原微生物）的基因序列和特定毒蛋白表達(dá)序列（毒蛋白序列主要來(lái)自羊Scrapie病和人類庫(kù)魯病，都是腦組織進(jìn)行性退化慢性疾?。?，利用支原體具有在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期潛伏寄生，且難于培養(yǎng)鑒定發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)，隱秘的、持續(xù)的損害人體多個(gè)組織器官，特別是腦組織，導(dǎo)致患者慢性進(jìn)行性疾病，并通過(guò)這一手段，不斷開(kāi)發(fā)并擴(kuò)散出包括重度焦慮抑郁癥、慢性疲勞綜合征、多發(fā)性硬化、海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征，甚至艾滋病在內(nèi)的各類慢性疾病的驚人觀點(diǎn)。其核心就是為了銷售制藥大公司的各類藥品而盈利。這些書(shū)籍和論文從疾病暴發(fā)流行特點(diǎn)，人為改造病原體技術(shù)可行性（尤其是70年代人類發(fā)明了DNA重組技術(shù)），污染疫苗注射、試驗(yàn)人群選擇（多選擇有特殊行為生活方式的人群，如同性戀、嬉皮士人群等），資金來(lái)源等多方面系統(tǒng)的進(jìn)行了闡述，并有大量基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支撐。在歐美西方國(guó)家支持這種觀點(diǎn)的重量級(jí)人物很多，但由于不是主流聲音，一直以來(lái)沒(méi)有被我國(guó)醫(yī)學(xué)界所了解和重視。例如：美國(guó)哈佛大學(xué)教授，美國(guó)科學(xué)院醫(yī)學(xué)部成員，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》前主編（該知名國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志的第一位女主編）瑪西亞·安吉爾（Marcia Angell），曾經(jīng)說(shuō)過(guò)這樣的話，“ 大型醫(yī)藥公司一方面減少抗疾病新藥的研發(fā)，一方面推動(dòng)疾病的發(fā)生，以便更多地銷售他們的藥物”。并寫(xiě)作出版了一部名為《制藥公司的真相，他們?nèi)绾纹垓_我們，我們?nèi)绾畏纯埂罚═he Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us and What to Do About）的書(shū)。此外，現(xiàn)任美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬的精神導(dǎo)師賴特（Jeremiah Wright），以及2004年度諾貝爾和平獎(jiǎng)得主，肯尼亞環(huán)境保護(hù)活動(dòng)家旺加里·馬塔伊等重量級(jí)人物也是這一觀點(diǎn)的強(qiáng)力支持和宣傳者。
我本人不是一個(gè)陰謀論的信奉者，但中國(guó)有一句俗語(yǔ)叫“無(wú)風(fēng)不起浪”。我認(rèn)為那么多國(guó)外高級(jí)知識(shí)分子，政界要員都支持的一種觀點(diǎn)，雖然不是主流，也一定會(huì)有其合理成分。我國(guó)醫(yī)療界知識(shí)分子應(yīng)該對(duì)這種觀點(diǎn)有所了解，有所研究，這才是對(duì)中華民族負(fù)責(zé)的知識(shí)分子治學(xué)態(tài)度。記得慢性疲勞綜合征發(fā)現(xiàn)早期就是被醫(yī)療界診斷為心理問(wèn)題；海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征發(fā)現(xiàn)早期也是被醫(yī)療界診斷為心理問(wèn)題，但是時(shí)間和事實(shí)都證明，當(dāng)時(shí)的診斷錯(cuò)了。前不久，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬和國(guó)務(wù)卿希拉里也為在危地馬拉進(jìn)行的梅毒、淋病人體試驗(yàn)公開(kāi)道歉了（互聯(lián)網(wǎng)http://baike.baidu.com/view/4452598.htm），但是多少人已經(jīng)為這些錯(cuò)誤承擔(dān)了無(wú)盡的痛苦和折磨，這是無(wú)法挽回的悲劇呀！今天，同樣“中國(guó)陰性感染者”也被我國(guó)一些知名專家認(rèn)為是心理問(wèn)題。其實(shí)廣泛收集一下國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)相關(guān)資料，深入細(xì)致地進(jìn)行分析，盡快啟動(dòng)病原體分離鑒定實(shí)質(zhì)性工作，在具有高通量PCR技術(shù)等先進(jìn)分子生物學(xué)手段的今天，病原體是不難發(fā)現(xiàn)的，關(guān)鍵是中國(guó)醫(yī)務(wù)人員的獨(dú)立的、創(chuàng)新的科研意識(shí)和對(duì)人民群眾健康的責(zé)任意識(shí)。
三、國(guó)內(nèi)專家和相關(guān)單位資源
我從互聯(lián)網(wǎng)上檢索到國(guó)內(nèi)的一些相關(guān)專家，我認(rèn)為這些專家在衛(wèi)生部的牽頭下盡快參與到這項(xiàng)工作中來(lái)會(huì)有力的推動(dòng)工作的開(kāi)展。
（一）反轉(zhuǎn)錄慢病毒分離鑒定領(lǐng)域?qū)＜?/p>
舒躍龍 研究員衛(wèi)生部中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病研究所副所長(zhǎng)、國(guó)家流感中心主任；
陳化蘭 研究員 中國(guó)農(nóng)科院哈爾濱獸醫(yī)研究所國(guó)家禽流感參考實(shí)驗(yàn)室暨農(nóng)業(yè)部動(dòng)物流感重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室主任；
王漢中 研究員 中科院武漢病毒所國(guó)家病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室人畜共患病毒病學(xué)科組組長(zhǎng)。
（二）支原體研究領(lǐng)域?qū)＜遥壳皣?guó)內(nèi)支原體研究相對(duì)滯后，急需加強(qiáng)研究）
吳移謀 教授 華南大學(xué)醫(yī)學(xué)院《支原體學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社，2008年1月版）主編，國(guó)內(nèi)支原體、立克次體、螺旋體研究領(lǐng)域?qū)＜遥?/p>
趙季文 教授 東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 《支原體學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社，2008年1月版）名譽(yù)主編；
王蓓 教授 東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院。
（三）朊蛋白研究領(lǐng)域相關(guān)單位
中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所傳染病預(yù)防控制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所,家畜疫病病原生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,農(nóng)業(yè)部畜禽病毒學(xué)重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室,農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)公共衛(wèi)生重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室；
（四）新藥研發(fā)設(shè)計(jì)領(lǐng)域?qū)＜遥ú≡w分離鑒定后，新藥研發(fā)必須盡快跟進(jìn)）
彭師奇教授 原北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院院長(zhǎng)，現(xiàn)首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)，國(guó)家新藥審評(píng)委員、國(guó)家自然科學(xué)基金委化學(xué)科學(xué)部有機(jī)化學(xué)學(xué)科評(píng)審專家、中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥化專業(yè)委員會(huì)副主任委員。國(guó)內(nèi)化學(xué)藥物研發(fā)設(shè)計(jì)領(lǐng)域?qū)＜摇?/p>
（五）臨床治療領(lǐng)域?qū)＜?/p>
本人認(rèn)為在病原體分離鑒定之前，臨床醫(yī)生由于缺乏必要的手段，發(fā)揮的診斷治療作用是有限的。
以上“中國(guó)陰性感染者”未知病原體分離鑒定專業(yè)技術(shù)思路僅是我的一家之言，可能并不成熟，僅供參考。介紹的致病假說(shuō)在國(guó)外互聯(lián)網(wǎng)站上可以檢索到大量相關(guān)文章，我的個(gè)人博客也收錄了一部分文獻(xiàn)（http://blog.sina.com.cn/omahong911），無(wú)論正確與否，這種觀點(diǎn)是應(yīng)該讓中國(guó)公眾了解的。推薦的專家和有關(guān)單位是互聯(lián)網(wǎng)上獲取，他們應(yīng)該代表著我國(guó)相關(guān)科研領(lǐng)域的權(quán)威，也一并作為參考。
?；颊邆?cè)缛栈謴?fù)健康！
此致
敬禮
附件：美國(guó)支原體相關(guān)專利文獻(xiàn)（Abstract部分明確指出感染導(dǎo)致的類艾滋病癥狀）
北京普通醫(yī)務(wù)工作者 梁建
二〇一〇年十一月三十日
附件：
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